4月17日，Araris Biotech AG宣布，将收购ARS Pharmaceutical的Nectin-4抗体。Araris Biotech打算利用自身专有的连接子技术将收购的Nectin-4抗体用于开发差异化的Nectin-4 ADC。据Araris Biotech介绍，其连接子技术能够提高ADC药物的疗效和耐受性，显著降低Nectin-4 ADC的非肿瘤靶向毒 性，研发出具有更好治疗指数的Nectin-4 ADC。
理想抗肿瘤药物靶点：Nectin-4
Nectin-4（脊髓灰质炎病毒受体4）是一种不依赖Ca2+的免疫球蛋白样蛋白，属于Ig超家族蛋白的Nectin家族。此家族共包括四个成员：Nectin-1，Nectin-2，Nectin-3，Nectin-4，它们的作用是在相邻细胞间形成物理连接，参与细胞间通讯、迁移等。
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Nectin-4是一种I型跨膜蛋白，主要在胚胎和胎盘组织中表达，成年后其表达显著下降。一般来说，Nectin-4在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤，如尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰 腺癌、卵巢癌、胃癌等肿瘤中特异性高表达，通过激活PI3K/Akt通路来促进肿瘤的增殖和迁移。这些特征使Nectin-4成为了一种理想的抗肿瘤药物靶点。
不过，目前全球仅一款Nectin-4 ADC获批上市，即Seattle Genetics和安斯泰来的Padcev（Enfortumab vedotin，EV），它由靶向nectin-4的单克隆抗体和破坏微管的细胞毒 药物MMAE偶联而成。当Padcev中的nectin-4抗体成分与细胞膜上的nectin-4结合，Padcev就会被吸收进入到细胞中，而连接子将被溶酶体溶解，释放出的MMAE将与微管结合，破坏微管组装并驱动细胞周期停滞和细胞凋亡。
2019年12月，Padcev获FDA加速批准用于先前已接受一种PD-(L)1抑制剂、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。此次批准是基于EV-101和EV-201研究。
EV-101研究结果显示，在接受Padcev治疗的112例转移性尿路上皮癌患者中，总缓解率（ORR）为43%，中位缓解持续时间（DOR）为7.4个月，中位总生存期（OS）为12.3个月。
EV-201结果显示，在125例既往接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的转移性尿路上皮癌患者中，ORR为44%，其中12%的患者达到完全缓解（CR），中位DOR为7.6个月。在89例仅接受过ICI治疗的转移性尿路上皮癌患者中，中位随访13.4个月时，ORR为52%，其中20%的患者CR。
2021年7月，Padcev获FDA批准用于既往接受过PD-1/PD-L1和含铂化疗的复发或难治性晚期/转移性尿路上皮癌患者。2022年12月，Padcev联合Keytruda治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的补充生物制剂许可申请（sBLA）获FDA受理。
另外，Padcev也在开展在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃食管癌、头颈癌等晚期实体瘤中的临床研究。在Nature Reviews Drug Discovery期刊上发表的分析文章曾预测，到2026年，Padcev销售额有望达到35亿美元，成为一款重磅级ADC产品。
国内四强争霸
Padcev的广谱抗癌活性和市场潜力让Nectin-4靶点逐步进入药企视野。目前，全球有13款靶向Nectin-4的ADC药物处于研究阶段。国内迈威生物的9MW2821、百奥泰的BAT8007、石药集团的SYS6002处于临床I、II期阶段，科伦药业的SKB410已获批临床，其余均处于临床前研究阶段。
9MW2821是迈威生物开发的一款靶向Nectin-4的ADC药物，由创新抗体分子、新型连接子以及新型载荷共同组合而成。9MW2921注射入体内后，可与肿瘤细胞表面的抗原结合并进入肿瘤细胞，通过特定酶解作用，定向释放小分子，从而实现对肿瘤的精准杀伤。9MW2821结构均一、容易产业化，在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抗肿瘤效果。
4月5日，迈威生物公布了9MW2821的II期临床研究结果。在II期临床研究推荐剂量（RP2D）下，至少完成1次肿瘤评估的12例尿路上皮癌患者的ORR为50%，DCR为100%；至少完成1次肿瘤评估的6例宫颈癌患者的ORR为50%，DCR为100%。目前，公司正在积极推进9MW2821在尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、HER2阴性乳腺癌、非小细胞肺癌中的研究。
BAT8007是百奥泰利用其自主研发的ADC平台开发的一款Nectin-4 ADC药物，其由重组人源化抗Nectin-4抗体与毒 性小分子拓扑异构酶I抑制剂通过可剪切连接子连接而成。BAT8007具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有较强的旁观者效应，可有效克服肿瘤组织的异质性。
2022年9月，BAT8007在国内获得临床试验默示许可，拟开发用于晚期实体瘤的治疗。今年3月13日，百奥泰宣布BAT8007已完成首例患者给药。
SYS6002是石药集团采用专有的酶催化定点抗体偶联技术研发的一款Nectin-4 ADC，它能将有丝分裂抑制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的肿瘤细胞内，并且具有均匀的DAR分布以及较好的安全性。
2023年2月，石药集团宣布，其附属子公司巨石生物与Corbus Pharmaceuticals, Inc.就SYS6002的开发及商业化订立独家授权协议，Corbus Pharmaceuticals将支付750万美元预付款，1.3亿美元开发及监管里程碑金额，5.55亿美元销售里程碑金额，以及一定比例的销售分成来获得SYS6002在美国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚等的权益。
科伦药业的SKB410于今年2月获得NMPA临床试验通知书，拟开发用于晚期实体瘤的治疗。科伦药业曾先后三次将9个ADC 项目授权给默沙东，业界猜测其中或许也包括SKB410项目。
由于在肿瘤组织和正常组织中表达水平的差异，使得Nectin-4成为ADC药物研发领域备受看好的一个靶点。目前该领域仍是一片蓝海，国内谁将拔得头筹，我们持续关注。
参考来源：
1.Chatterjee S, Sinha S, Kundu CN. Nectin cell adhesion molecule-4 (NECTIN-4): a potential target for cancer therapy.Eur J Pharmacol. 2021;911:174516. doi:10.1016/j.ejphar.2021.174516；
2.中国国家药监局药品审评中心.Retrieved Sep 23, 2022, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d；
3.BT8009; a Nectin-4 targeting Bicycle®Toxin Conjugate for treatment of solid tumors DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0875.
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